Également mus par l’intérêt de contribuer à une prise en charge optimale des patients COVID-19, il nous est paru nécessaire de faire part de nos observations d’ordre technique, exclusivement sur la base des informations fournies dans le communiqué. En effet, à la lecture de celui-ci, nous avons relevé un certain nombre de points qui ont pu entacher la validité des résultats, et par conséquent les conclusions de l’étude. En outre, la portée voulue des conclusions par les auteurs motive davantage cet écrit, dans l’espoir que nos observations aident à tirer des conclusions qui puissent mieux orienter les décideurs, les soignants, les patients, et plus généralement, la population.

Nous sommes conscients qu’un communiqué de presse n’est pas approprié pour livrer toutes les informations pertinentes relatives à la méthodologie et aux résultats d’une étude comme CHLORAZ dans la mesure où, les auteurs pourraient détenir des informations complémentaires dont la prise en compte pourrait modifier notre interprétation des résultats du communiqué de presse. Nonobstant ce fait, la nature péremptoire des conclusions des auteurs suggère que même si d’autres données n’ont pas été publiées dans le communiqué, elles ne seraient pas de nature à remettre en cause les conclusions actuelles portées à la connaissance du grand public.

I. Du volet prospectif de l’étude
1.1. De la suggestion des auteurs de réduire la durée de la quarantaine à 7 jours

A partir d’une durée médiane de 7 jours pour l’élimination du virus, les auteurs concluent que « Cela indique que la durée de la quarantaine peut être réduite et l’équipe pense qu’elle peut être ramenée de 14 jours à 7 jours sans un grand risque ». Cette suggestion n’est pas en adéquation avec les données présentées, surtout au regard de la très grande contagiosité de la maladie. En effet, les résultats suggèrent qu’après 7 jours, l’autre moitié des patients n’a pas encore éliminé le virus et continuera donc très probablement de propager la maladie si la quarantaine était levée. La recommandation devrait plutôt être basée sur la durée maximale de contagiosité des malades afin de minimiser le risque de propagation du virus, une donnée qui ne ressort pas dans le communiqué.

Pour les Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies des États-Unis (CDC), le risque de contamination est nul à partir du 10ème jour après le début des symptômes associé à une absence de fièvre depuis 24 heures (sans antipyrétique) et une amélioration des autres symptômes de la COVID-19. Ce délai peut aller jusqu’ à 20 jours pour les patients qui ont une forme sévère de la maladie (1).

1.2. Des conclusions sur l’innocuité du traitement

En l’absence des données sur l’analyse du risque cardiovasculaire et compte tenu du fait que l’hydroxychloroquine (HCQ) est connue pour sa toxicité cardiaque, surtout à dose élevée, on ne peut objectivement conclure sur l’innocuité du traitement, ce d’autant plus que le communiqué ne précise pas le tableau de décès des patients sous HCQ. En outre, si 3 (2%) patients sur les 148 traités présentent des effets indésirables « jugés sérieux », on ne peut conclure que « Cela indique que du point de vue de la sécurité de l’utilisation de la combinaison Hydroxychloroquine + Azythromycine, ce traitement n’a pas présenté de danger pour les patients l’ayant reçu ».

En effet, sur un plan populationnel on ne peut considérer que la survenue d’évènements jugés sérieux chez 2% des cas, excluant par ailleurs les données sur l’innocuité cardiovasculaire, soient négligeables. Il faudrait plutôt insister sur la présence de ce risque et donner plus de détails sur leur nature et les caractéristiques des patients qui ont manifesté ces évènements pour contribuer à une meilleure évaluation du bénéfice-risque du traitement lors de sa prescription/administration. Il est fort à craindre que, ce message de sécurité envoyé à la population pousse à des comportements émergents (automédication, vente illicite de chloroquine, relâchement, etc…) avec des conséquences néfastes sur la santé.

II. Du volet rétrospectif de l’étude

2.1. Des résultats sur la mortalité en faveur du traitement : un effet de cohorte plutôt qu’un effet attribuable au traitement ?

Les résultats publiés suggèrent que le traitement réduirait de 5 fois le risque de décès comparativement à l’absence de traitement. Plutôt qu’un effet du traitement, ce résultat pourrait être principalement dû à un effet de cohortes, un bais qui affecte la validité d’étude qui compare des cohortes dont la constitution se fait à différents moments dans le temps et dont certaines caractéristiques propres aux patients ou non pourraient varier dans le temps (2). En effet, vu que les patients ont été systématiquement mis sous traitement à partir du moment où le traitement a été adopté, on peut déduire que les patients non traités sont en majorité des patients qui ont été suivis au tout début de l’éclosion de la maladie au Burkina Faso (si par ailleurs, ces patients non traités présentaient des contre-indications au traitement, cela entrainerait un autre type de biais que nous ne discuterons pas ici).

Or, il est évident qu’au tout début, le système de santé n’était pas tout à fait préparé ou prêt pour prendre efficacement en charge ces cas. En outre, au début, les professionnels de la santé apprenaient à mieux connaitre la maladie et sa prise en charge avec une grande méfiance vis-à-vis des patients. L’expérience requise pour une prise en charge optimale n’était point au rendez-vous. Cette expérience a été forgée sur les premiers malades, c’est-à-dire le groupe des patients qui n’ont pas reçu de traitement dans l’étude CHOLRAZ. Ceci pourrait expliquer en grande partie la proportion élevée de décès parmi les premiers patients.

Également, la surcharge de travail dans les hôpitaux avec les patients qui venaient de toutes parts au niveau de l’unique centre de prise en charge au début de la pandémie a pu engendrer un retard de prise en charge, facteur connu de surmortalité en milieu hospitalier.

Les patients qui sont pris en charge par la suite (le groupe traité dans l’étude), ont certainement bénéficié de l’expérience acquise sur les premiers malades, minimisant ainsi leur risque de décès. L’étude compare donc deux cohortes de patients peu ou pas similaires, qui n’ont ni bénéficié de la même expérience des soignants, ni du même niveau de préparation du système de santé. Il y a donc un effet de cohorte (2) qui pourrait expliquer en grande partie les résultats sur la mortalité. Ceci est d’autant plus plausible que dans les pays où il y a eu une deuxième vague de la COVID-19, on a pu constater que le risque de décès des malades était plus faible comparativement à la première vague (3, 4), traduisant ainsi une meilleure connaissance de la maladie, une expérience acquise sur sa prise en charge antérieure et une meilleure préparation des systèmes de santé (5).

Par ailleurs, les analyses des auteurs ne semblent pas prendre en compte le risque de base qui pourrait différer entre les deux groupes étudiés. En effet, à la lecture des données présentées, on peut déduire que les caractéristiques des patients qui pourraient affecter le risque de complication et/ou de décès ne sont pas prises en compte dans les analyses. Les patients n’étant pas randomisés pour être dans l’un ou l’autre des groupes, la distribution de ces caractéristiques pourrait sensiblement différer entre les deux groupes.

Au nombre des caractéristiques connues comme étant des facteurs de risque de complication et/ou de décès chez les patients atteints de COVID-19, on peut citer l’âge avancé, les comorbidités telles que le diabète, les maladies cardiovasculaires, etc. (6). Une analyse qui prend en compte à minima ces facteurs de risque de complication et de décès est nécessaire pour ajuster les résultats, surtout si ces facteurs sont plus présents dans le groupe non traité, expliquant en partie le niveau de mortalité élevé dans ce groupe. Pourtant, les données présentées laissent suggérer que cela n’a pas été le cas.

2.2. De la conclusion que les patients qui ont reçu le traitement guérissaient plus vite que ceux qui ne l’ont pas reçu
.
Il n’est pas évident de conclure, à partir du communiqué, que la différence observée sur les durées moyennes entre les deux groupes (c’est-à-dire 14,5 jours pour les non traités versus 12,9 jours pour les patients traités) est significative sur le plan statistique. Si la différence n’est pas significative, on ne peut conclure que les patients sous traitement guérissaient plus vite, la différence observée pouvant être due au pur hasard. En outre, il faudra discuter de l’éventualité que les patients sous traitement aient pu bénéficier de tests plus régulièrement et dans des intervalles de temps plus rapprochés comparativement aux non traités, surtout si on tient compte du fait que les non-traités ont été en majorité pris en charge au début de l’éclosion de la maladie au Burkina Faso, quand le système de riposte se mettait progressivement en marche.

Par ailleurs, la durée moyenne de 12,9 jours d’élimination du virus dans le groupe traité dans le volet rétrospectif contraste avec la durée médiane des 7 jours de confirmation de guérison par test PCR (présumant une élimination du virus) pour les patients traités dans le groupe prospectif. Il faudrait, en fonction de la distribution de ces données, retenir la statistique descriptive la plus appropriée (c’est-à-dire soit la moyenne, soit la médiane) pour harmoniser la comparaison.

III- De la mise en perspective des résultats avec la littérature scientifique

Finalement, en mettant les résultats des auteurs en perspective avec des essais cliniques ayant testé l’efficacité et l’innocuité de l’HCQ, seule ou en association avec l’Azythromycine, il ressort que cette étude soit parmi les très rares, voire la seule, avec les faiblesses et limites connues pour ce type d’étude (étude observationnelle) qui rapporte des résultats en faveur du traitement. Il est trivial qu’en recherche clinique, les essais cliniques bien conduits sont ce qu’il y a de meilleur pour établir la preuve de l’efficacité d’un traitement ; on est donc fondé de croire que les résultats présentés sont davantage dus aux biais décrits plus haut qu’à un effet propre du traitement.

En effet, le 2 décembre 2020, le New England Journal of Medicine (l’une des plus prestigieuses revues médicales de notre temps) a publié les résultats de l’essai clinique international SOLIDARITY, conduit dans 30 pays sous la houlette de l’Organisation mondiale de la Santé, qui démontrent l’inefficacité de l’HCQ, avec même une tendance vers une surmortalité chez les patients traités avec cette molécule : il y avait 104 (11%) décès sur 947 patients traités par l’HCQ , contre 84 (9.3%) décès sur 906 patients non traités avec l’HCQ (7).

De même, l’essai RECOVERY conduit en Angleterre sur 4700 patients montre que l’HCQ n’entraîne pas une diminution de la mortalité chez les patients hospitalisés pour COVID-19 (8).

Quant à l’association HCQ+Azithromycine, un essai clinique multicentrique conduit au Brésil sur 504 patients indique que "Parmi les patients hospitalisés avec des symptômes bénins à modérés de la Covid-19, l’utilisation de l’HCQ seule ou avec l’Azithromycine n’a pas amélioré le statut clinique à 15 jours, comparativement aux soins usuels" (9).

En conclusion, nous pensons que les limites de l’étude CHLORAZ précédemment discutées, ne permettent pas raisonnablement de conclure ni à l’efficacité, ni à l’innocuité de l’association HCQ+Azithromycine pour le traitement des patients atteints de COVID-19. Ces limites invitent à une révision et à un approfondissement des analyses des données afin d’en minimiser les biais, menaces potentielles pour toute étude observationnelle. Ce travail complémentaire conforterait les auteurs dans leurs conclusions si leurs résultats demeurent robustes aux différents ajustements. Si à contrario, et comme nous le pensons fortement, les nouvelles analyses changent les conclusions vers une absence d’efficacité du traitement évalué (HCQ+Azithromycine), ceci devra être communiqué au décideur qui en tirera toutes les conséquences, y compris une décision de révision du protocole actuel de prise en charge des patients atteints de Covid-19 au Burkina Faso.

En toute confraternité, nous demeurons disponibles pour discuter de toute question en lien avec nos observations ou pour tout besoin d’appui pour les analyses complémentaires nécessaires.

Auteurs (Par ordre alphabétique)

Arsène Zongo, PharmD, MSc, PhD (Université Laval, Canada), e-mail : arsene.zongo@pha.ulaval.ca
Issaka Sondé, PharmD, MSc, AMPH, GHPSCM (Consultant indépendant) : e-mail : issaksonde@hotmail.com
Lassané Kaboré, PharmD, MSc, MSPH, PhD candidate (Université de Genève, Suisse) : e-mail : lassane.kabore@etu.unige.ch
Moumini Niaoné, MD, MPH, CHES (Pull for Progress, Burkina Faso) : e-mail : moumini.niaone@gmail.com

Références
1. US Centers for Disease Control and Prevention (CDC). When You Can be Around Others After You Had or Likely Had COVID-19. Disponible en ligne : https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/if-you-are-sick/end-home-isolation.html. 2020.
2. Keyes KM, Utz RL, Robinson W, Li G. What is a cohort effect ? Comparison of three statistical methods for modeling cohort effects in obesity prevalence in the United States, 1971-2006. Soc Sci Med. 2010 ;70(7):1100-8.
3. Ioannidis JPA, Axfors C, Contopoulos-Ioannidis DG. Second versus first wave of COVID-19 deaths : shifts in age distribution and in nursing home fatalities medRxiv - BMJ (Preprint). 2020 ;NA(NA).
4. Saito S, Asai Y, Matsunaga N, Hayakawa K, Terada M, Ohtsu H, et al. First and second COVID-19 waves in Japan : A comparison of disease severity and characteristics. J Infect. 2020.
5. Roucaute D, Malécot V, Costil M, Gittus S. Comprendre les différences entre la première et la deuxième vague de l’épidémie de Covid-19. Disponible en ligne : https://www.lemonde.fr/planete/article/2020/11/20/covid-19-une-deuxieme-vague-differente-de-la-premiere_6060543_3244.html. Le Monde. 2020.
6. Ortiz-Prado E, Simbana-Rivera K, Gomez-Barreno L, Rubio-Neira M, Guaman LP, Kyriakidis NC, et al. Clinical, molecular, and epidemiological characterization of the SARS-CoV-2 virus and the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), a comprehensive literature review. Diagn Microbiol Infect Dis. 2020 ;98(1):115094.
7. W. H. O. Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, Preziosi MP, Sathiyamoorthy V, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020.
8. Recovery Collaborative Group, Horby P, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 ;383(21):2030-40.
9. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2020 ;383(21):2041-52.